INTRODUÇÃO

A febre Q é uma zoonose de distribuição mundial causada pela Coxiella burnetti, uma bactéria estritamente intracelular, cujo reservatório natural engloba mamíferos, pássaros e artrópodes ^1-5. Nos humanos, a infeção geralmente resulta do contacto próximo com animais domésticos como gado bovino, ovino ou caprino, que, quando infetados, excretam C. Burnetti na urina, fezes, leite e placenta, gerando aerossóis contaminados passiveis de serem inalados ^1-5.

De acordo com os registos da Direção Geral de Saúde foram declarados 79 casos de febre Q entre 2011-2014 em Portugal, contudo admite-se que a incidência real possa estar subestimada ^5,8.

A síndrome nefrótica pode surgir associada a um largo espectro de patologias ^9-13. A nefropatia a anti-inflamatórios não esteroides (AINE’s) é uma causa frequente de síndrome nefrótica secundária, originando geralmente quadros autolimitados, que resolvem com a suspensão do fármaco ^14-18. Apesar de não estarem descritos casos de associação entre Febre Q e síndrome nefrótica na literatura, existem casos relatados de doença de lesões mínimas secundárias a quadros infeciosos ¹⁵.

Os autores descrevem um caso com apresentação inicial de poliartralgia medicada com AINE’S, e síndrome nefrótica cujo diagnóstico final foi de febre Q aguda.

CASO CLÍNICO

Doente do sexo masculino, 50 anos, caucasiano, com antecedentes de dislipidémia e episódio prévio de tromboflebite do membro inferior esquerdo, residente em meio rural, com contacto próximo com animais. Medicado cronicamente com pravastatina 20mg, ácido acetilsalicílico 100mg e oxerrutinas.

Recorre ao Serviço de Urgência, na altura do verão, por quadro com um mês de evolução de mal-estar, mialgias, artralgias migratórias, de características inflamatórias, e edema articular, inicialmente de ambos os joelhos, com posterior envolvimento do ombro direito e articulações tarso-falângicas. Automedicado previamente com ibuprofeno, seguido de diclofenac e finalmente etoricoxib, sem melhoria clínica. O doente negava outra sintomatologia acompanhante, nomeadamente febre, tosse, dispneia ou alterações cutâneas.

À observação salientava-se a presença de edema depressível bilateral dos membros inferiores até ao joelho, e dor à mobilização passiva e ativa dos joelhos e ombro direito, sem, contudo, outros sinais que pudessem sugerir artrite, nomeadamente rubor, edema ou calor. Restante exame objetivo sem alterações, apirético, com perfil tensional normal, auscultação cardiopulmonar normal, sem organomegalias ou adenopatias palpáveis.

Conforme referido no Quadro 1, analiticamente apresentava anemia normocrómica, normocítica, leucocitose com neutrofilia, trombocitose, elevações significativas da velocidade de sedimentação e da proteína C reactiva e hipoalbuminémia e proteinúria marcada.

O doente foi internado no Serviço de Medicina para investigação do quadro. Foram pedidos o perfil lipídico (colesterol total 260 mg/dL, colesterol LDL 185 mg/dL, triglicerídeos 239 mg/dL) e a proteinúria de 24 horas (14.340 mg/dia) que confirmaram a presença de síndrome nefrótica de etiologia a esclarecer. O estudo subsequente, apresentado no Quadro 2, englobou pesquisa de marcadores de patologia autoimune e exclusão de presença de patologia infeciosa ou neoplásica. Salientam-se os seguintes resultados: tomografia computorizada toraco-abdomino-pélvica, endoscopia digestiva alta e colonoscopia sem evidência de foco neoplásico; ecocardiografia com aparelhos valvulares sem alterações; anticorpos anti-nucleares (ANA’s) negativos; anticoagulante lúpico positivo com anti-cardiolipina e anti-beta2 glicoproteína negativos; anticorpos anti-citoplasma do neutrófilo (ANCA’s) negativos; anticorpo anti-péptido citrulinado cíclico negativo; proteínas do complemento C3 e C4 aumentadas; electroforese de proteínas (figura 1) com pico alfa 2 e beta 2, sem evidência de doença monoclonal; imunocitoquimica com elevação isolada das cadeias livres kappa, com relação kappa/lambda e imunofixação normal; serologias para HIV 1 e 2 negativas; VDRL negativo; Ag e Ac antiHBs negativos; anticorpo HCV negativo; hemoculturas e urocultura negativos; serologia para Chlamydophila pneumonia negativa; TASO negativo

Admitindo possível quadro infecioso atípico, e atendendo ao contexto epidemiológico, pediram-se também serologias para Coxiella burnetti, Borrelia burgdoferi, Brucela spp., Rickettsias spp. e decidiu-se iniciar empiricamente doxiciclina ao 2.º dia de internamento. Desde então observou-se evolução favorável, com regressão do quadro clínico. Ao 7.º dia de internamento obteve-se os resultados serológicos, tendo-se verificado a presença de anticorpos IgM e IgG de anti-fase II paraCoxiella burnetti (Quadro 2), estabelecendo assim o diagnóstico de febre Q aguda. Manteve-se antibioterapia dirigida com doxiciclina 100mg 12/12h, durante 14 dias. De referir que, ainda durante o internamento, o doente reverteu espontaneamente a síndrome nefrótica, com a suspensão dos anti-inflamatórios não esteróides e sob doxiciclina, sem necessidade de iniciar terapêutica dirigida, apresentando-se sem proteinúria ao 5.º de internamento, pelo que não foi realizada biópsia renal. O doente teve alta ao fim de 7 dias de internamento.

Reavaliado em consulta, um e três meses após a alta, o doente mantinha remissão da síndrome nefrótica e da sintomatologia. Repetiu serologias que se mantiveram positivas para anticorpos anti-fase II confirmando o diagnóstico de febre Q aguda, com restantes resultados negativos.

DISCUSSÃO

O diagnóstico diferencial da síndrome nefrótica é extenso (Figura 2), abrangendo desde patologias auto-imunes, até patologias infeciosas, neoplásicas, metabólicas e iatrogénicas ^9-13. Do ponto de vista histológico existem 4 grupos principais: (1) doença de lesões mínimas; (2) glomeruloesclerose focal segmentar; (3) nefropatia membranosa; (4) amiloidose. Estes padrões de doença podem resultar de quadros primários (idiopáticos) ou então, podem ser secundários a várias patologias. De acordo com os estudos existentes a nefropatia membranosa é o padrão mais frequente nos adultos, sendo responsável por 20-30% dos quadros de síndrome nefrótico, seguida pela doença de lesões mínimas e a glomeruloesclerose focal segmentar ^9-13. A biópsia renal é o exame de diagnóstico mais importante na abordagem do doente com síndrome nefrótica, permitindo na maioria das vezes estabelecer o diagnóstico ^9-13.

Neste caso em concreto não foi realizada a biópsia renal pois tratou-se de uma situação autolimitada, com resolução espontânea em menos de uma semana, sem necessidade de intervenção terapêutica dirigida. Uma das situações a considerar é a possível presença de nefropatia a antiinflamatórios não esteróides. Esta entidade pode apresentar-se como síndrome nefrótica quer na forma de doença de lesões mínimas, quer na forma de nefropatia membranosa ^14-18. O uso de AINE’s é a causa mais frequente de doença de lesões mínimas secundária, no adulto. Uma das principais características desta entidade é a resolução espontânea da síndrome nefrótico 1-36 semanas após a suspensão da terapêutica com AINE’s, como se verificou no nosso caso ^16-17. Não podemos excluir ter sido a própria febre Q a origem da síndrome nefrótica, visto que estão descritos raros casos de síndrome nefrótica por doença de lesões mínimas, associada a quadros infeciosos (Figura 2).

As manifestações clínicas da febre Q aguda são muito variáveis e dependem da área geográfica em questão ³. Embora classicamente sejam descritas 4 formas de apresentação: (1) síndrome gripal auto-limitado; (2) pneumonia atípica; (3) hepatite aguda; (4) síndrome febril indeterminado; apenas 20-40% dos doentes apresentam quadro sintomático, geralmente adultos do sexo masculino ^1,19. Outras apresentações menos frequentes incluem rash maculo papular ou purpúrico, pericardite ou miocardite, encefalite ou meningite asséptica. Existem ainda casos pontuais descritos de alterações neurológicas como convulsões, coma, polirradiculoneurite, neurite óptica, síndrome hemofagocítico, anemia hemolítica, tiroidite, gastroenterite, pancreatite, eritema nodoso, orquidite, epididimite, colecistite aguda acalculosa, e de rutura esplénica, contudo estas são manifestações muito raras da doença ^{6, 20-23}. A evolução para febre Q crónica ocorre em cerca de 1-5% dos doentes com febre Q aguda ¹. As apresentações mais frequentes são a endocardite e a osteomielite.

Esta multiplicidade de apresentações implica que a febre Q faça parte do diagnóstico diferencial de variados quadros sistémicos, sobretudo, em individuos residentes ou expostos a ambientes rurais, onde o risco de adquirir a infeção é mais elevado. Um dos sintomas/sinais isolados mais comuns é a presença de febre, que no nosso caso não se verificou. Contudo é necessário ter em conta que este doente mantinha terapêutica desde o inicio da sintomatologia com AINE’s em ambulatório, o que provavelmente alterou o seu perfil térmico, para além de outras possíveis manifestações da doença.

O diagnóstico é estabelecido por serologia, considerando-se positivo para febre Q aguda: (1) título IgG anti-fase II > 200; (2) título IgM anti-fase II > 50; (3) subida 4x dos títulos IgG entre a fase aguda e de convalescença, entre 3 a 6 semanas; e positivo para febre Q crónica: (1) título IgG antifase I > 800; (2) persistência de títulos elevados de IgG antifase I 6 meses após terapêutica; (3) isolamento do DNA da Coxiella burnetti em amostras de sangue ou biópsias ^5-7. De referir que o doente em questão apresentou sempre anticorpos fase II em 3 avaliações seriadas, pelo que nunca houve evidência clínica ou analítica de febre Q crónica.

Em termos analíticos, as alterações possíveis na febre Q são inespecíficas com presença de leucocitose e trombocitopenia em 25% dos casos, elevação da velocidade de sedimentação em 20% dos casos, e elevação das transaminases (2-10x o valor normal) em até 85% dos casos ⁶. Assim o diagnóstico é estabelecido maioritariamente com recurso a estudos serológicos, o que pode atrasar o início da terapêutica. Outro aspeto interessante da infeção a Coxiella burnetti é que cursa muitas vezes associada com presença de auto-anticorpos, nomeadamente, anticorpo anti-mitocôndria, anticorpo anti-músculo liso, e/ou anticorpos antifosfolipidicos, sem outras evidências de doença autoimune ⁶. Este caso também é exemplo disso, tendo-se verificado positividade transitória para anticoagulante lúpico, que negativou após 3 meses, com restantes marcadores de auto-imunidade negativos. Parece haver uma associação entre níveis elevados de anticorpo anticardiolipina e a progressão de febre Q aguda para endocardite, contudo esta relação apenas foi demonstrada num único estudo ²⁴.

A febre Q aguda é habitualmente um quadro autolimitado com resolução espontânea geralmente em 2 semanas, contudo recomenda-se o tratamento antibiótico em doentes sintomáticos com doxiciclina (100mg 2x dia) durante 14 dias ou, em alternativa, fluroquinolona ou macrólido. Por outro lado, doentes que desenvolvam endocardite devem ser tratados no mínimo durante 18 meses com doxiciclina e hidroxicloroquina ²⁵. Doentes assintomáticos na altura do diagnóstico não têm beneficio em fazer ciclo de antibioterapia.

CONCLUSÃO

A multiplicidade de apresentações da febre Q obriga a que esta seja considerada no diagnóstico diferencial de quadros com envolvimento sistémico, sobretudo em áreas rurais com exposição frequente a animais.

Com este caso pretende-se alertar para o facto que algumas doenças, sobretudo quando sistémicas, podem-se apresentar de forma atípica, oligossintomática, ou com padrões diferentes dos convencionalmente descritos, o que poderá dificultar ou atrasar o seu diagnóstico.

Quadro I

Resultados analiticos no Serviço de Urgência

Quadro II

Estudo analitico realizado durante o internamento e posteriormente em consulta aos 30 dias e 90 dias

Figura I

Eletroforese de proteínas realizada durante o internamento (Imagem 1) e repetida após 90 dias (Imagem 2).

Figura II

Causas conhecidas de síndrome nefrótico e de proteínuria na faixa nefrótica

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