INTRODUÇÃO:

A deficiência da α-1-antitripsina (AAT) é uma doença genética, rara, que afeta o pulmão, o fígado e em alguns casos a pele. Esta surge devido a mutações na sequência de codificação do inibidor da serina protease, a AAT, que impede a sua saída do hepatócito. Como consequência existe uma diminuição da concentração de AAT na circulação predispondo ao desenvolvimento de enfisema panlobular. Além disso, devido à acumulação da glicoproteína no hepatócito vai haver inflamação hepática, fibrose e por último, cirrose.¹ Estão descritas inúmeras variantes alélicas, sendo a variante M considerada “normal” e as variantes Z e S as que mais frequentemente se associam a doença. A variante Z quando em homozigotia associa-se a défices severos e a S tem importância clínica quando associada a outra variante patológica.²

CASO CLÍNICO:

Apresenta-se o caso de um homem, 42 anos, assintomático, sem antecedentes de relevo e sem medicação habitual, enviado à consulta externa de Medicina Interna – Hepatologia, por alterações das provas de função hepática. O doente estaria a ser seguido na consulta externa de Hematologia por leucopenia e trombocitopenia.

Não existia história de hábitos tabágicos, exposição a substâncias hepatotóxicas (álcool, medicação, drogas de abuso, chás/suplementos), transfusões, antecedentes de hepatites víricas ou outras, nem história familiar relevante.

Relativamente ao exame físico salientar a presença de hepatoesplenomegalia, sem ascite. Analiticamente apresentava leucócitos 3,60 x10^9/L (4,50 - 11,50); plaquetas 56,0 x10^9/L (150,0 - 450,0); TP 14,1 segundos (9,9 - 12,8); INR 1,19; fosfatase alcalina (FA) 76 UI/L (25 - 100U); GGT 130 UI/L (7 - 49); ALT 50 UI/L (4 - 43); AST 46 UI/L (4 - 43); bilirrubina total 1,6 mg/dL (0,3 - 1,2); bilirrubina direta 0,54 mg/dL (0,10 - 0,50); albumina 4 g/dL (3,5 - 5,0); α-1-antitripsina 24,60 mg/dL (80 - 199) e apresentava ainda hipergamaglobulinemia de base alargada, compatível com doença hepática crónica. O restante estudo analítico complementar auto-imune (ANA, ASMA e AMA) e serológico - HBV, HCV, HIV, CMV e EBV – foi negativo. Neste contexto foi pedida ecografia abdominal e fenotipagem de α-1-antitripsina (focagem isoeléctrica) que revelaram marcada esplenomegalia com aparente hipertrofia do lobo esquerdo do fígado e fenótipo MS.

Uma vez que, de acordo com a literatura existente, este não se encontrava associado a doença prossegui-se com o estudo. A endoscopia digestiva alta mostrou varizes esofágicas médias e eritema de congestão difusa da mucosa gástrica, compatível com gastropatia de hipertensão portal moderada. Foi feita TC-abdominal que evidenciou fígado com hipertrofia relativa do lobo esquerdo de contornos ondulados e textura discretamente heterogénea, de acordo com hepatopatia crónica, sem imagens nodulares. A veia porta tinha calibre aumentado. Verificavam-se ainda múltiplas varizes esofágicas, do fundo gástrico e do hilo esplénico, bem como repermeabilização da veia para-umbilical, associadas a marcada esplenomegalia (20 cm) homogénea. Sem líquido livre intra-abdominal. Por fim, o doente realizou biópsia hepática transjugular que revelou alguns corpos de Mallory periseptais, esteatose microvacuolar focal moderada, sendo que focalmente existiam grânulos intracitoplasmáticos PAS +, diastase resistentes que expressam AAT, compatíveis com o diagnóstico de deficiência de AAT. Havia fibrose moderada com septos porto-portais. (Fig. 1) Perante este diagnóstico completou-se o estudo com TC-tórax e provas de função respiratória sem alterações de relevo. O doente manteve seguimento em consulta de pré-transplante, tendo sido submetido recentemente a transplante hepático.

DISCUSSÃO:

A suspeição clínica desta entidade deve surgir em doentes que apresentem enfisema em idades jovens, predominantemente nas bases pulmonares e sem história de tabagismo, naqueles com história familiar de enfisema e/ou doença hepática crónica , com história clínica ou sinais de paniculite, doença hepática crónica de etiologia não esclarecida ou mesmo em doentes assintomáticos com padrão obstrutivo persistente em provas de função respiratória.³ As manifestações clínicas são várias e dependem da lesão associada: enfisema, cirrose, paniculite ou vasculite. Nos adultos com deficiência de AAT a doença pode surgir apenas com alteração das provas de função hepática, em doentes assintomáticos, como é o caso deste doente, com manifestações clínicas de cirrose avançada ou mesmo carcinoma hepatocelular.¹

Existem inúmeras variantes alélicas, como já foi referido, que estão associadas a diferentes fenótipos. Resumidamente existem 4 grupos: normal, associado a níveis normais de AAT; o deficiente, com níveis <35% dos valores normais de AAT; o nulo, onde a AAT não é detetada em circulação e o disfuncional, com produção normal da proteína, mas a mesma não funciona apropriadamente.

A doença surge com mutações no produto genético normal, PiM, dando origem às variantes mais comuns PiS, que expressa cerca de 50-60% de AAT, especialmente prevalente no sul da Europa, nomeadamente em Portugal e PiZ, que expressa cerca de 10-20%, prevalente em países do norte da Europa.⁴ Os fenótipos mais frequentemente encontrados são o PiMS, com uma prevalência que varia entre 4-11% na Europa ^{2, 5} e o PiMZ. Dos que estão associados a deficiência o PiSS, o PISZ e o PiZZ são os mais frequentes. Outros, mais raros, mas que estão associados a doença hepática são o Mmalton e o Mduarte.⁶ Os doentes heterozigotos, MZ, cerca de 2-3% da população, têm níveis de AAT entre 50-70% do normal e possuem um risco ligeiramente aumentado de desenvolver DPOC ⁷ e poderão ter um maior risco de vir a desenvolver doença hepática.^{8, 9} O alelo S quer em homozigotia quer associado ao M, não está associado a doença hepática.¹ Contudo quando associado ao alelo Z existe uma franca predisposição a desenvolver doença hepática ^{1, 9-11} e enfisema, apesar de apresentar menor risco que o fenótipo ZZ.² Os dois alelos que estão descritos como estando mais frequentemente associados a doença hepática são o Z e Mmalton. Existem outros descritos, que estão associados à acumulação, dentro dos hepatócitos, da AAT como o Mduarte, Mnichinan, S e Siiyama.^{7, 12-14}

O caso aqui descrito diz respeito a um doente assintomático que se apresenta com alterações da enzimiologia hepática associadas a sinais indiretos de cirrose. Assim sendo as hipóteses de diagnóstico mais comuns são: doença hepática alcoólica ou não alcoólica, hepatite B ou C crónica. Outras causas menos comuns são: hepatite auto-imune, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária e doenças metabólicas hereditárias como a hemocromatose, doença de wilson e deficiência da alfa 1 anti-tripsina. A doença hepática alcoólica seria improvável dado não existir história de abuso de álcool; a doença hepática não alcoólica, encontra-se habitualmente associada a doentes com obesidade e história de diabetes mellitus em contexto de síndroma metabólica, o que não se verificava neste caso. Relativamente às infeções víricas, estas foram excluídas após serologia negativa.

Após constatação de valores baixos de AAT foi pedida a fenotipagem, sendo que o restante estudo analítico inicial foi negativo. Uma vez que o fenótipo, de acordo com a literatura não está associado a doença foi colocada a hipótese de esta entidade não ser a causa, sendo que se optou por proceder com o estudo, tendo-se optado por realizar biópsia hepática que confirmou o diagnóstico e excluíu outras causas que poderiam estar na origem da evolução cirrogénica. Deste modo não foi pedida genotipagem. Existe a possibilidade de algum fator genético e/ou adquirido, não identificado até à data, ter contribuído para o desenvolvimento da mesma.

CONCLUSÃO:

A relevância deste caso surge com o fato de um fenótipo, que está associado a cerca de 80% dos níveis normais de AAT e como tal, até à data, conhecido por não ser causador de doença poder na realidade ser responsável por doença hepática avançada.

Figura I

Hepatócitos com glóbulos citoplasmáticos PAS + diastase resistentes com distorção fibrótica arquitetural sugestiva de evolução cirrogénica

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