A Síndrome de Sneddon (SS), descrita pela primeira vez em 1965, é definida pela associação de acidente vascular cerebral (AVC) e livedo reticular (LR), com achados histopatológicos característicos na biopsia cutânea (trombose das arteríolas subcutâneas, dilatação capilar compensatória e estase sanguínea).¹ Acidentes isquémicos transitórios e a existência de pequenos focos hiperintensos na ponderação T2 da ressonância magnética (RM) cerebral constituem critérios de suporte.² Tem uma incidência de 4/1000000/ano, estando presente em até 0,5% dos doentes internados por AVC.³ É mais comum em mulheres em idade fértil, não apresenta diferenças étnicas e ocorre maioritariamente de forma esporádica.^3,4 Subsistem dúvidas quanto à sua fisiopatologia. Menos de 50% dos casos associam-se à Síndrome Antifosfolípido (SAF).³ Apresenta-se um caso de SS associado a SAF, com o intuito de alertar para esta síndrome subdiagnosticada.

Mulher de 46 anos, caucasiana, cozinheira, tendo como principais problemas hipertensão arterial (bem controlada com lisinopril+hidroclorotiazida 20+12,5mg/dia), tabagismo (carga 16 unidades maço-ano), depressão reativa (tratada com mirtazapina 15mg/dia) e enxaquecas frequentes desde a infância. História de menarca aos 14 anos, duas gravidezes bem sucedidas com necessidade de cesariana por não progressão do feto no canal de parto e laqueação tubar aos 30 anos. Sem história de fenómenos trombóticos. Antecedentes familiares irrelevantes.

A doente foi submetida a colecistectomia laparoscópica programada por colecistite crónica sintomática, tendo tido alta no próprio dia e regressado ao trabalho em menos de uma semana, sem evidência de complicações imediatas. Um mês depois, desenvolveu subitamente desvio da comissura labial para a esquerda com duração de minutos e desde então persistiu défice da memória de trabalho.

Recorreu ao Médico de Família, tendo realizado tomografia cerebral, que mostrou hipodensidade cortico-subcortical temporo-insular esquerda com extensão à substância branca da coroa radiada e outras de menores dimensões na região frontoparietal bilateralmente, sugestivas de lesões vasculares isquémicas sequelares. Iniciou Clopidogrel 75mg/dia e foi enviada a consulta de Neurologia e Medicina Interna. Apresentava linguagem pouco fluente, sem alteração da nomeação, repetição e compreensão. Mini-Mental State Examination (6º ano de escolaridade) de 23/30 correspondendo a défice cognitivo ligeiro. Sem alterações no restante exame neurológico. A pele apresentava padrão de descoloração cianótica de aspeto rendilhado nas nádegas, coxas e joelhos, sugestivo de LR (Fig. 1), que a doente já apresentaria há vários anos, de forma fixa e independente da temperatura ou posição do corpo.

A ressonância magnética cerebral mostrou alargamento dos espaços de circulação do líquor e confirmou sequelas de enfartes cortico-subcorticais bilaterais (Fig. 2). Ecodoppler carotídeo e vertebral, ecocardiograma e Holter não mostraram alterações. Laboratorialmente, destaca-se tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) aumentado (96,7 s), anticorpos anti-nucleares (ANA) positivos (título 1:1280) e anticoagulante lúpico (> 2,06), anticorpos anti-cardiolipina (IgG >120 GPL, IgM >46,6 MPL) e anti-beta-2-glicoproteína (IgG >37,5 U/mL, IgM >44,1 U/mL) positivos em mais que 2 ocasiões (mais de 12 semanas de intervalo). A velocidade de sedimentação (VS) era discretamente elevada (36mm/1ªh), sem elevação de outros marcadores laboratoriais de inflamação e sem citopenias. Restante estudo imunológico, que incluía anti-dsDNA e ENA, foi negativo.

Foi feito o diagnóstico de SAF em mulher jovem, com fatores de risco vascular, doença cerebrovascular isquémica bilateral e presença de anticorpos antifosfolípido. A presença adicional de LR configura a SS.

Iniciou hipocoagulação com acenocumarol em Novembro de 2014 e manteve antiagregação com clopidogrel. Contra o conselho médico, não conseguiu deixar de fumar.

Verificou-se melhoria franca das cefaleias e diminuição da extensão e intensidade do LR nos meses que se seguiram ao início da hipocoagulação. Porém existe noção subjectiva de que o défice de memória continuou a progredir nos anos que se seguiram, apesar da ausência de progressão imagiológica. Não se verificaram novos eventos trombóticos ou outras manifestações de SAF.

A fisiopatologia da Síndrome de Sneddon não é totalmente compreendida. A evidência de trombose vascular e recanalização na pele e no cérebro bem como várias alterações analíticas relacionadas com a coagulação suportam a convicção da coagulopatia como principal mecanismo. Está descrito que até 50% dos casos se associa à SAF³ mas se além de se pesquisarem anticorpos anti-cardiolipina, anti-beta-2-glicoproteína e o anticoagulante lúpico forem também avaliados outros anticorpos anti-fosfolípido (AFL), a associação entre SS e SAF é ainda maior. Dutra et al mostrou que quando se pesquisam também os anticorpos anti-protrombina e anti-fosfatidiletanolamina, até 80% dos doentes com SS apresenta pelo menos um destes cinco positivo.⁵ Além disso, o facto dos títulos destes anticorpos serem flutuantes ao longo do tempo e de nem sempre serem medidos através dos métodos laboratoriais definidos internacionalmente, fazem com que a percentagem de doentes com critérios analíticos de SAF possa ser muito variável.⁶ Outras coagulopatias descritas na SS são a resistência à proteína C ativada, deficiência de antitrombina ou das proteínas S ou Z, alterações do rácio ativador/inibidor do plasminogénio e defeitos da agregação plaquetária.³ Está descrita uma forma familiar da SS associada a uma mutação no gene CECR1 que resulta no défice de ADA2.⁷ Existem outras etiologias descritas e que incluem como mecanismos arteriopatia primária de pequenos/médios vasos ou disfunção endotelial secundária a doenças autoimunes. ^3,8 A SS pode associar-se ou fazer parte do espetro de algumas doenças, como SAF e Lúpus Eritematoso Sistémico, por partilharem várias características clínicas como LR, enxaqueca, AVC, alterações cognitivas e laboratoriais.^3,5

O LR consiste num padrão cutâneo rendilhado de descoloração eritemato-cianótica. Alguns autores distinguem duas formas: 1) livedo reticular se a trama reticulada ocorre de forma completa com interligação nítida e 2) livedo racemosa quando esta trama é sucessivamente interrompida. O segundo é com maior frequência patológico e mais comum na SS. Na SS, o LR localiza-se habitualmente nas pernas (100%), tronco (84-89%) e nádegas (68-74%), persiste com o calor e é a manifestação inicial em 17,5%.³ É mais frequente na SS com anticorpos AFL negativos (89% vs 21%, p<0.001).⁹ Também está presente em 16% dos doentes com SAF e nestes existe uma forte associação entre o LR e eventos trombóticos arteriais (OR 10,8), sendo considerado um fator importante na decisão terapêutica.^10,11

A SS está presente em até 0,5% dos doentes internados por AVC, sendo importante considerá-la particularmente no jovem.¹² As lesões cerebrais são frequentemente pequenas e multifocais e predominam na substância branca profunda periventricular.^3,12,13,14

As cefaleias são o sintoma mais frequente da SS, apesar de inespecíficas. Metade dos doentes tem enxaquecas, sendo mais frequentes nos doentes com anticorpos AFL.^3,13 As alterações cognitivas (défice de concentração, atenção, memória, perceção visual e construção visuoespacial) e psiquiátricas (depressão e demência precoce) estão presentes em 77%.^3,14 Na SS, fruto do envolvimento preferencial de pequenos/médios vasos, estas alterações são progressivas ao longo dos anos e resultam do efeito cumulativo de múltiplos AVC, por vezes subclínicos.^3,13,14 Na SAF os défices neurológicos são mais estáveis, uma vez que os vasos afetados são habitualmente de maior calibre.¹⁵

Outras manifestações descritas incluem a HTA, doença cardíaca valvular e isquémica, disfunção renal progressiva, epilepsia e alterações oftalmológicas.³

Não existem ainda estudos de qualidade que permitam definir o tratamento ideal da SS. Tendo por base a sua provável patogénese e sobretudo quando se associam a anticorpos AFL positivos ou anticoagulante lúpico é recomendado o início de hipocoagulação com varfarina, acenocumarol ou heparina de baixo peso molecular.³ Nestes casos, as recomendações são semelhantes às da SAF. Um estudo mostrou o benefício do ácido acetilsalicílico na SS com anticorpos AFL negativos, mas não da hipocoagulação.⁹ A nifedipina parece reduzir as manifestações cutâneas, porém não previne as complicações cerebrovasculares.³ Os corticóides, a ciclofosfamida e a azatioprina parecem ser ineficazes.³

Descreveu-se o caso de uma mulher fumadora com enxaqueca e LR e evidência clínica e imagiológica de múltiplas lesões isquémicas cerebrais, configurando a SS. A investigação levou ao diagnóstico “adicional” de SAF. Levanta-se a possibilidade da cirurgia ter sido o “second hit” numa doente com anticorpos AFL positivos. Mais característico da SS do que da SAF foi a evolução lenta e progressiva do défice cognitivo, bem como a distribuição das lesões cerebrais. Destaca-se a melhoria do LR e das cefaleias após o início da hipocoagulação. A opção de manter antiagregação deveu-se à presença de outros fatores de risco vascular e de lesões na substância branca.

A descrição deste caso visa alertar para a existência de sinais como o LR que podem constituir a pista para a etiologia do AVC no jovem. É essencial uma história clínica detalhada que inclua a pesquisa de sintomas como enxaqueca, a história obstétrica e cirurgias recentes, bem como um exame físico exaustivo com pesquisa de LR nas localizações típicas. Além da revisão dos fatores de risco vascular clássicos, sugerimos a pesquisa sistemática dos anticorpos AFL e anticoagulante lúpico nos doentes jovens com AVC, dadas as implicações terapêuticas. Continua a não ser clara a terapêutica nas situações de SS com AFL e anticoagulante lúpico negativos. A decisão deve ser ponderada caso a caso e parece lícito tentar anti-agregante plaquetário e hipocoagulação caso o primeiro não seja bem sucedido. Dada a sua ausência, os autores reconhecem a importância da realização de estudos epidemiológicos na população portuguesa de modo a avaliar a prevalência da síndrome de Sneddon e da SAF nos doentes com AVC.

Figura I

Figura 1 – Livedo racemosa nas coxas (A e C), joelhos (A e B) e nádegas (C).

Figura II

Figura 2 – Sequelas de enfartes cortico-subcorticais bilaterais (setas) e alargamento dos espaços de circulação do líquor, em RM.

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