Introdução

A hipocaliémia, ou hipopotassemia, define-se pela presença de uma concentração plasmática deK⁺inferior a 3,5 mEq/L.^1-2

Constitui um desequilíbrio hidroeletrolítico comum, presente em até 20% dos doentes internados^1-2e até 14% dos doentes que realizam este doseamento em regime de ambulatório².

Entre as etiologias mais frequentes estão a perda urinária ou gastrointestinal de K⁺, sendo que o enquadramento clínico é fundamental e remete, muitas vezes, para o diagnóstico etiológico.De entre as causas renais, a Síndrome de Gitelman (SG), apesar de rara, trata-se da tubulopatia hereditária mais frequente, com prevalência estimada em 1 a 10 casos por cada 40.000 habitantes.³É causada por mutações inativadoras bialélicas no geneSLC12A3que codifica o co-transportador Na⁺/Cl^-sensível às tiazidas,expressona membrana apical das células do tubo contornado distal. É frequentementedetetadana idade pediátrica ou no adulto jovem.^2-3

Clinicamente caracteriza-se por alta variabilidade fenotípica: o doente pode estar assintomático, apresentar sintomas ligeiros e inespecíficos (fadiga, cãimbras, parestesias, avidez por sal, por exemplo) ou sintomas severos e incapacitantes (convulsões, rabdomiólise, taquicardia ventricular, entre outros)³.

Os critérios clínicos e laboratoriais que apoiam a suspeita de Síndrome de Gitelman estão descritos na Tabela 1.³

A presença de hipocalciúria e hipomagnesiémia são altamente preditivas do diagnóstico clínico de SG.³A confirmação é realizada através do estudo genético, com a presença da mutação bialélica do geneSLC12A3.³

Caso Clínico

Apresenta-se o caso clínico de uma mulher de 28 anos, previamente saudável, admitida no Serviço de Urgência por clínica de gastroenterite aguda, com vómitos e diarreia com dois dias de evolução.

A doente encontrava-se hemodinamicamente estável, tendo-se documentado hipocaliémia grave (2,1 mmol/L), sem alterações eletrocardiográficas associadas. Iniciou correção endovenosa da hipocaliémia no serviço de urgência/ serviço de observação, tendo tido alta assintomática 48h após a admissão, sob reposição oral de cloreto de potássio e orientada para reavaliação em consulta externa de Medicina Interna.

Resolvido o quadro agudo, verificou-se persistência da hipocaliémia (K+2,7-2,9 mmol/L). A doente negava consumo de fármacos, terapêutica laxativa, suplementos ou chás e não apresentava antecedentes pessoais ou familiares relevantes. Clinicamente mantinha-se normotensa, tendo sido constatada a existência de poliúria no inquérito sintomático (diurese de aproximadamente 7L/24h), sintoma que a doente desvalorizava até então.

Do estudo complementar, conforme se apresenta na Tabela 2 e na Tabela 3, salienta-se função renal normal, tendo-se documentado hipomagnesémia (Mg²⁺0,6 mmol/L) com calcémia normal (corrigida ao valor de albumina) e alcalose metabólica (pH 7,448, HCO^3-29,8 mmol/L).

O estudo hormonal revelou um aumento da Atividade da Renina Plasmática (ARP 23ng/ml/h; N:0,5-1,0 ng/ml/h).

O exame sumário de urina era normal, sem sedimento ativo. O ionograma urinário (Tabela 4) permitiu apurar o aumento da excreção urinária de K⁺(K⁺/Cr 8,8 mmol/mmol) e de Mg²⁺(Fracção de excreção urinária de Mg²⁺ou FE-Mg²⁺de 31%),assim comohipocalciúria (Ca²⁺/Cr 0,13 mmol/mmol).

A ecografia reno-vesical não mostrou alterações.

A sequenciação do geneSCL12A3detetoua variante patogénica c.625C>T, p.(Arg209Trp) no exão 5 em homozigotia, confirmando o diagnóstico de SG.

A doente foi aconselhada a manter ingestão liberal de sal e suplementação oral de cloreto de potássio e magnésio, tendo-se conseguido a correção da hipomagnesiémia, mantendo hipocaliémia ligeira.

Por intenção de engravidar foi encaminhada para consulta de genética clínica, tendo-se confirmado a mutação em heterozigotia em ambos os progenitores. Foi excluída a presença de mutação patológica no parceiro da doente.

Discussão

Num indivíduo saudável, o K⁺ingerido é eliminado 90% por via urinária e 10% por via fecal.¹Na homeostasia deste ião, contribui ainda o mecanismo de redistribuição celular entre os tecidos ou fluído extracelular, uma vez que mais de 98% do K⁺corporal total se encontra a nível intracelular.¹Assim, a hipocaliémia pode resultar de umadiminuição do aporte de K+, da sua redistribuição celular, ou de perdas renais ou não renais de K+(sobretudo gastro-intestinais).^1-2

Importa realizar uma história clínica cuidadosa, pesquisando sintomas e a sua cronicidade, esclarecer a dieta, medicação e substâncias de consumo habitual (fundamental excluir toma de diuréticos ou laxantes, bem como de substâncias com efeito de distribuição celular do K+), e os antecedentes familiares. O exame físico deverá ter especial atenção ao estado de volémia e tensão arterial.

No caso apresentado, o contexto de vómitos e diarreia são sugestivos de perda gastro-intestinal de K⁺, uma das etiologias mais frequentes deste distúrbio.^1-2

A refratariedade à terapêutica de suplementação, após a resolução das perdas gastro-intestinais, levou a considerar a existência de outros mecanismos etiológicos subjacentes.

O doseamento de K⁺urinário foi fundamental em esclarecer a existência de perda renal deste ião. Perante este achado, na ausência de hipertensão arterial, importa avaliar o estado ácido-base.²Caso se verifique hipertensão arterial, a avaliação do eixo renina-angiotensina-aldosterona é fundamental para orientar a suspeita clínica.^1-2

No caso da doente, confirmou-se a presença de alcalose metabólica. Os principais diagnósticos diferenciais a considerar nos casos de hipocaliémia com alcalose metabólica e sem hipertensão arterial são: a perda gastro-intestinal por vómitos, o uso de diuréticos, o défice de magnésio sérico e as tubulopatias perdedoras de sal, como são a SG e a Síndrome de Bartter.^1-2

A utilização de diuréticos constitui a causa mais frequente de hipocaliémia de causa renal, que ocorre em até 80% destes doentes.²Os diuréticos tiazídicos, do ponto de vista fisiopatológico, simulam a SG por atuar no mesmo transportador de Na+/Cl- a nível renal.^1-3

Como previamente referido, a doente negava o consumo de diuréticos ou outras substâncias, bem como história de vómitos mantidos, pelo que estas causas foram excluídas.

Quando a história fornecida é dúbia, o doseamento de Cl^-urinário pode ajudar a esclarecer a existência de vómitos sub-reptícios não reportados (Cl^-urinário diminuído).^1-2O doseamento de Cl- urinário normal é sugestivo da existência de tubulopatia, nomeadamente da SG ou da Síndrome de Bartter (SB). Esta última é causada por uma mutação autossómica recessiva no transportador de Na+/Cl- no ramo ascendente da ansa de Henle e caracteriza-se clinicamente por uma apresentação fenotípica que pode ser semelhante à SG.^2-3

O diagnóstico em idade adulta e o fenótipo praticamente assintomático, bem como a presença de hipomagnesémia e hipocalciúria, favoreceram a suspeita clínica de SG face à SB na doente em questão. Na SB a apresentação clínica tende a ser mais sintomática e em idade pediátrica (frequentemente antes dos 3 anos de idade). A concentração sérica de Mg²⁺pode ser normal ou estar aumentada e a presença de hipercalciúria é muito frequente.^2-3,4

O défice de magnésio sérico pode comprometer a eficácia da suplementação de K+ pela inibição da atividade da bomba Na⁺/K⁺ATPase a nível muscular, comprometendo o influxo intracelular deste ião.¹As causas de hipomagnesiémia são múltiplas e sobrepõem-se a algumas causas de hipocaliémia, tais como a toma de diuréticos ou as próprias tubulopatias perdedoras de sal.^1-2

Perante a refratariedade à suplementação com K⁺, a suplementação com Mg²⁺deverá ser instituída, mesmo com doseamento sérico de Mg²⁺normal (depleção de magnésio normomagnesémica).^1-2

A SG apresenta frequentemente um curso benigno.No entanto, o seu diagnóstico é fundamental para a implementação da terapêutica dirigida e um seguimento adequado, de extrema importância na doença aguda (implicações terapêuticas, anestésicas, por exemplo), bem como na gravidez e na infância.

Deve preconizar-se aad libitumde sódio, respeitando a avidez pelo sal, e de alimentos ricos em potássio. Os suplementos de sódio não estão recomendados. A suplementação oral com cloreto de potássio visa a melhoria sintomática e, no caso de hipomagnesiémia, deverá serconsideradaadicionalmente a suplementação oral com magnésio que permitirá a adequada correção da caliémia.³

As doses devem ser adaptadas individualmente, sendoconsiderado aceitável um alvo terapêutico deK⁺sérico >3,0mmol/L e Mg2⁺sérico > 0,6 mmol/L. São, muitas vezes, necessárias altas doses de suplementação.³

No caso de refratariedade, pode ser considerado o uso de diuréticos poupadores de potássio, inibidores do sistema renina- angiotensina- aldosterona ou anti-inflamatórios não esteróides como a indometacina.³

O aconselhamento genético deve ser oferecido a todos os doentes com o diagnóstico de SG, bem como aos familiares e parceiros. O diagnóstico pré-natal é possível mas raramente necessário dado o bom prognóstico na maioria dos doentes. O agravamento das alterações iónicas durante a gravidez obriga ao adequado planeamento e seguimento clínico, com ajuste da suplementação e suspensão de fármacos teratogénicos.³

Até Julho de 2018 apenas quatro casos foram publicados de SG em Portugal^5-7, não havendo registo do número de casos diagnosticados a nível nacional. Os autores pretendem relembrar a SG como causa de hipocaliémia persistente, reforçando a importância da suspeita diagnóstica quando a evolução clínica não é a esperada.

Quadro I

Critérios que apoiam a suspeita de Sindrome de Gitelman

Quadro II

Valores analíticos do estudo complementar sérico

Quadro III

Gasimetria arterial em ar ambiente e repouso

Quadro IV

Ionograma urinário (urina das 24h)

  BIBLIOGRAFIA  

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2. Kardalas E, Paschou SA, Anagnostis P, Muscogiuri G, SiasosG, Vryonidou A. Hypokalemia: a clinical update. Endocrine Conections. 2018; 7: R135-R146. doi:10.1530/EC-18-0109.
3. Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D, Calò LA, Cosyns E, Devuyst O et al.Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney International. 2017; 91, 24-33. doi:10.1016/j.kint.2016.09.046.4.Hennings JC, Andrini O, Picard N, et al. The ClC-K2 Chloride Channel Is Critical for Salt Handling in the Distal Nephron.J Am Soc Nephrol 2017; 28:209.
5. Cotovio P, Silva C, Oliveira N, Costa F. Gitelman Syndrome.BMJ Case Rep. 2013. doi:10.1136/bcr-2013-009095.

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7. Rego T, Fonseca F, Cerqueira R, Agapito A. BMJ Case Rep. 2018. doi: 10.1136/bcr-2017-223663.