Introdução:

A prevalência de agentes multirresistentes continua a aumentar a nível mundial e está associada a importante morbi-mortalidade, constituindo uma grave ameaça à saúde pública. Geralmente, estes afectam doentes em meio hospitalar onde a exposição a antibióticos e a dispositivos invasivos, associada a factores intrínsecos do hospedeiro, funcionam como factores de risco para a sua aquisição. Contudo, nas últimas duas décadas, a explosão de genes de resistência antibiótica em elementos genéticos móveis como os plasmídeos, capazes de uma disseminação eficaz entre diferentes bactérias e hospedeiros, contribuiu para o registo da presença desses agentes na comunidade. ¹

Na grande família das enterobacteriáceas tem-se assistido à frequente produção de β-lactamases de espectro alargado (ESBL) com o consequente aumento do consumo de carbapenemos. Este facto veio favorecer a emergência de enterobacteriáceas resistentes aos carbapenemos (ERC). ²

Esta resistência é causada por dois mecanismos principais: primeiro, a produção de ESBL ou de cefalosporinases associada a mutações das porinas, família de proteínas da membrana externa de agentes Gram negativo e, segundo, a produção das enzimas carbapenemases que por si só conferem resistência, sem necessidade de mutações cromossómicas adicionais ou outros mecanismos acessórios. ^{1, 3}

Em 2015, foi revista pelo Center for Disease Control and Prevention a definição de ERC: qualquer enterobacteriácea resistente (excluindo a resistência intermédia) a qualquer carbapenemo ou produtora de carbapenemase. Para as enterobacteriáceas com susceptibilidade intrínseca diminuída ao carbapenemo (ex: Proteus mirabilis, Morganella morganii) é necessário que sejam resistentes a outro carbapenemo para além do imipenemo. ²

A nível mundial, a resistência das enterobacteriáceas aos carbapenemos deve-se principalmente à produção de carbapenemases, sobretudo da KPC, sendo o agente mais atingido a Klebsiella pneumoniae (KP). A produção de NDM é particularmente frequente na India, Paquistão e Bangladesh, estando a emergir noutros países asiáticos. Na Europa, a produção de NDM atinge sobretudo a KP e é mais frequente na Roménia, Polónia, região dos Balcãs, Grécia, Turquia e Itália, país onde muito recentemente foi identificado um surto de KP produtora de NDM. ^{1, 2, 4}

Os registos europeus de E. coli produtora de NDM são esporádicos, desconhecendo os autores descrição em Portugal de infecção a este tipo de agente que apresenta importantes desafios terapêuticos.

Caso Clínico

Mulher de 42 anos, natural do Bangladesh, a residir em Portugal há 3 semanas. Apesar da importante barreira linguística, foi possível apurar antecedentes de cólicas renais, diabetes mellitus e colecistectomia. Referia internamento recente num hospital de New Delhi por “infecção renal”. Medicada habitualmente com insulina e metformina. Recorreu ao serviço de urgência por lombalgia direita e febre (39ºC). Apresentava-se taquicárdica, normotensa, sem dificuldade respiratória, bem oxigenada, normoventilada e sem hiperlactacidémia. No exame físico, a destacar palpação abdominal dolorosa nos quadrantes direitos e hipogastro, sem defesa e presença de Murphy renal à direita. Analiticamente registava-se leucocitose neutrófila (20.450 leucócitos/mm³ e 88.4% de neutrófilos), glicémia de 299mg/dL, clearance de creatinina de 85mL/min, natrémia de 130mEq/L e PCR de 114mg/L. A ecografia renal mostrou: rim direito de dimensões aumentadas e densidade heterogénea, com densificação da gordura peri-renal, rim esquerdo de menores dimensões com entalhes no contorno de aspecto sequelar e litíase renal bilateral, não obstrutiva. Foi instituída antibioterapia empirica com ceftriaxona, posteriormente modificada para colistina e tigeciclina, perante o isolamento em hemoculturas e urocultura de E. coli produtora de NDM, sensível apenas aqueles antibióticos e à gentamicina.

Posteriormente surge um quadro de náuseas, vómitos e dor epigástrica e nos quadrantes abdominais direitos, tendo a tomografia computorizada abdomino-pélvica confirmado os achados descritos na ecografia renal. Após 14 dias de antibioterapia dirigida, teve alta sem internamentos subsequentes.

Discussão

Na maioria dos países europeus, a aquisição e disseminação de enterobacteriáceas produtoras de NDM estão associadas a internamentos hospitalares. A KP é o agente mais afectado. ^4-8 Os produtores de NDM são geralmente transmitidos através da movimentação de indivíduos colonizados ou infectados entre o subcontinente indiano, considerado o reservatório original, e o resto do mundo, sendo o Médio Oriente e a região dos Balcãs, considerados como reservatórios secundários. ^{2, 9}

Em relação à E. coli, cuja resistência aos carbapenemes é na Europa inferior a 1% nos isolamentos invasivos, a situação é particularmente preocupante porque foram identificadas fontes ambientais no subcontinente indiano (água potável, sistema de esgotos). Neste contexto, podem causar infecções adquiridas na comunidade, por transmissão oro-fecal através da cadeia alimentar, atingindo indivíduos oriundos de áreas endémicas, mesmo os que não estiveram internados ou sob antibioterapia. ^{2, 8, 9}

O turismo médico na Índia introduziu os primeiros casos de enterobacteriáceas produtoras de NDM na europa ocidental. Actualmente, a visita àquela área endémica com ou sem internamentos, constitui por si só, um risco de aquisição. ^4-7

No caso presente, a colheita de amostras para exame microbiológico e a capacidade técnica do laboratório de identificação de produtores de diferentes tipos de carbapenemases permitiu dirigir a antibioterapia.

A antibioterapia para bactérias Gram negativas produtoras de carbapenemases é muito controversa, passando, nomeadamente, por doses elevadas de associações de carbapenemos, apesar da documentada resistência in vitro e do elevado risco de emergência de ERC com o consumo desta classe de antibióticos. ^{10, 11} Se em relação aos produtores de KPC surgiu recentemente um novo antibiótico eficaz, a ceftazidima/avibactam, este não é eficaz contra as metalo-β-lactamases como as do tipo NDM.

As enterobacteriáceas produtoras de NDM são resistentes a todos os β-lactâmicos, incluindo frequentemente o aztreonam, através da produção de β-lactamases de espectro alargado. No entanto, são geralmente susceptíveis à colistina e à tigeciclina, que devem ser utilizadas em combinação nas infecções graves a produtores de NDM com escassas alternativas terapêuticas. Recomendam-se doses elevadas de colistina (9 milhões de unidades/dia para uma função renal normal) e de tigeciclina (dose de carga de 200mg e dose de manutenção com 100mg de 12/12h). A colistina tem uma eficácia incerta nas pneumonias e tem risco de toxicidade renal e neurológica. A tigeciclina é um bacteriostático, eficaz nas infecções tecidulares, mas menos útil nas bacteriemias, dada a preferencial distribuição intracelular, e nas infecções urinárias, dados os baixos níveis urinários. ^9-12

As medidas de prevenção e controlo da transmissão das ERC são de particular importância. Existem orientações internacionais e nacionais, muito difíceis de implementar, sobretudo em países de baixos recursos como Portugal. ^{13, 14} Actualmente, na maior parte da população hospitalar, não temos condições logísticas e financeiras para rastreio de colonização intestinal de enterobacteriáceas produtoras de carbapenemases. O rastreio deve ser ponderado para os doentes de especial risco, como os internados em unidade de cuidados intensivos, unidades de hematologia e transplantados.¹⁴

É fundamental o cumprimento da higiene das mãos e das precauções de contacto desde a admissão de doentes com factores de risco para colonização/infecção a agentes multirresistentes.^{13, 14} Os constrangimentos estruturais, financeiros, de recursos humanos e de equipamentos podem, por vezes, limitar o cumprimento de todas as precauções de contacto. Caso a caso, devem ser implementadas as que são exequíveis, nomeadamente o uso de equipamento de protecção individual no contacto com o doente, intensificar as medidas de limpeza e desinfecção das estruturas ambientais e limitar, se possível, as movimentações do doente na instituição.

A infecção a E. coli produtora de NDM é rara. No centro hospitalar onde esteve internada a doente apresentada, e que tem aproximadamente 1050 camas de adultos (excluídas camas de maternidade), apenas se registaram em 2 anos (2017-2018) dois isolamentos de enterobacteriáceas produtoras de NDM: a E. Coli do caso presente e uma Providencia stuartii isolada num exsudado de úlcera de decúbito.

A frequência crescente de agentes multirresistentes obriga a comunidade médica a um elevado grau de exigência e rigor no diagnóstico de infecções e na utilização criteriosa de antibióticos.

  BIBLIOGRAFIA  

1. Logan L, Weinstein R. The Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: The Impact and Evolution of a Global Menace.J Infect Dis. 2017; 215: S28–S36.

2. Van Duin D, Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae.Virulence. 2017; 8: 460–469.

3. Lutgring J, Limbago B. The Problem of Carbapenemase-Producing-Carbapenem-Resistant-Enterobacteriaceae Detection.J Clin Microbiol. 2016; 54:529–534.

4. European Centre for Disease Prevention and Control. Regional outbreak of New Delhi metallo-beta-lactamase producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, Italy, 2018–2019 – 4 June 2019. ECDC: Stockholm; 2019. Disponível em https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/RRA-new-delhi-metallo-beta-lactamase-producing-CRE (consultado a 02/01/2020)

5. Politi L, Gartzonika K, Spanakis N, Zarkotou O, Poulou A, Skoura L, et al. Emergence of NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae in Greece: evidence of a widespread clonal outbreak.J Antimicrob Chemother. 2019; 74: 2197–2202.

6. Bosch T, Lutgens S, Hermans M, Weber P, Schneeberger P, Renders N, et al. Outbreak of NDM-1-Producing Klebsiella pneumoniae in a Dutch Hospital with Interspecies Transfer of the Resistance Plasmid and Unexpected Occurrence in Unrelated Health Care Centers.J Clin Microbiol. 2017; 55: 2380–2390.

7. O´Connor C, Cormican M, Boo TW, McGrath E, Slevin B, O´Gorman A, et al. An Irish outbreak of New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)-1 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: increasing but unrecognized prevalence.J Hosp Infect. 2016; 94: 351–357.

8. European Centre for Disease Prevention and Control. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, second update – 26 September 2019. ECDC: Stockholm; 2019. Disponível em https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/carbapenem-resistant-enterobacteriaceae-second-update (consultado a 02/01/2020)

9. Juan-Wei W, Yang H, Ye Y, Li J. New Delhi Metallo-β-Lactamase-Mediated Carbapenem Resistance: Origin, Diagnosis, Treatment and Public Health Concern.Chin Med J (Engl). 2015; 128: 1969–1976.

10. Morrill H, Pogue J, Kaye K, LaPlante K. Treatment Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections.Open Forum Infect Dis. 2015; 2: ofv050.

11. Sheu C, Chang Y, Lin S, Chen Y, Hsueh P. Infections Caused by Carbapenem- ResistantEnterobacteriaceae: An Update on Therapeutic Options.Front Microbiol. 2019; 10: 80.

12. Chibabhai V, Nana T, Bosman N, Thomas T, Lowman W. Were all carbapenemases created equal? Treatment of NDM-producing extensively drug-resistant Enterobacteriaceae: a case report and literature review. Infection 2018; 46: 1-13.

13. French C, Coope C, Conway L, Higgins J, McCullogh J, Okoli G, el al. Control of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae outbreaks in acute settings: an evidence review.J Hosp Infect. 2017; 95: 3–45.

14. Direção-Geral da Saúde. Prevenção da Transmissão de Enterobacteriáceas Resistentes aos Carbapenemos em Hospitais de Cuidados de Agudos. 2017. Disponível em https://www.dgs.pt/directrizes-da-dgs/orientacoes-e-circulares-informativas.aspx (consultado a 02/01/2020)