Introdução:

A hemofilia adquirida A é uma doença hemorrágica rara caracterizada pela produção de anticorpos contra o fator de coagulação VIII.¹ Contrariamente à hemofilia A clássica ou congénita, caracterizada por um défice de FVIII, a hemofilia adquirida ocorre devido à produção de auto-anticorpos contra o FVIII, designados por inibidores. Estes neutralizam parcial ou totalmente a função de um dado fator de coagulação, podendo também acelerar a sua excreção, determinando assim uma redução da sua atividade pro-coagulante.² Surge essencialmente entre a sexta e sétima décadas de vida, podendo ocorrer em idade mais jovem quando associada a gravidez ou patologia auto-imune. Contrariamente à sua forma clássica, a HAA ocorre com igual incidência em ambos os géneros.^1,3 A etiologia da HAA é idiopática em cerca de 50% dos casos, principalmente na população idosa. Os restantes casos estão associados a comorbilidades subjacentes como neoplasias, principalmente hematológicas como a leucemia linfocítica crónica, linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo, e doenças autoimunes, como é o caso da artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, arterite temporal ou psoríase.^4,5 Cerca de 20% dos casos ocorre na gravidez e puerpério, mais frequentemente na primeira gravidez e habitualmente com resolução espontânea até 30 meses após o parto.^4,6 Pode ainda ser desencadeada por fármacos, nomeadamente antimicrobianos como é o caso da penicilina, antiagregantes plaquetários ou anti-inflamatórios não-esteróides.^4,5 O quadro clínico mais frequente consiste em hemorragias clinicamente relevantes, espontâneas ou provocadas, na sua maioria da pele, mucosas, tecidos moles e músculo, como no caso aqui apresentado. Pode também ocorrer hemorragia gastrointestinal, retroperitoneal ou do trato urinário. Frequentemente, os episódios hemorrágicos podem surgir após procedimentos invasivos, no pós-operatório e no pós-parto, habitualmente em doentes sem história pessoal ou familiar de coagulopatia. Ao contrário da hemofilia clássica, as hemartroses não são frequentes.^4,7,8 A hemorragia intracraniana é rara, mas potencialmente fatal. Estima-se que a mortalidade associada à HAA ronde os 20% nos doentes com mais de 65 anos, estando na sua maioria relacionada com as comorbilidades previamente presentes.^3,9

Por se tratar de uma patologia rara e ainda pouco debatida entre a comunidade científica, o diagnóstico da hemofilia adquirida pode ser complexo e, muitas vezes, tardio.

Caso Clínico:

Apresenta-se o caso de um homem de 87 anos, com antecedentes conhecidos de adenocarcinoma do cólon proposto para hemicolectomia direita, neoplasia da próstata submetido a prostatectomia radical e sob hormonoterapia, carcinoma espinocelular do lábio recidivado, psoríase sob terapêutica tópica, diabetes tipo 2 não insulinotratado e sem complicações micro ou macrovasculares conhecidas, e fibrilhação auricular sob hipocoagulação oral com apixabano. Foi admitido no Serviço de Urgência após atropelamento por veículo ligeiro a baixa velocidade, do qual resultou traumatismo da região pélvica e membros inferiores, com hematoma do joelho direito. Sem critérios de gravidade ou indicação cirúrgica, teve alta com indicação para vigilância e seguimento em ambulatório, mantendo a terapêutica hipocoagulante. Um mês após o acidente, é readmitido por quadro de astenia, adinamia e aumento progressivo do hematoma do membro inferior direito, com inadequado controlo álgico e limitação funcional. À observação, apresentava-se hemodinamicamente estável, com palidez mucocutânea. Descrito hematoma extenso e edema da coxa direita, mais significativo na face póstero-externa, com dor à mobilização ativa e passiva da coxa, sem sinais de compromisso vascular agudo. Laboratorialmente com hemoglobina de 5,7g/dl, plaquetas de 245 x 10³/μl, INR de 1,45, tempo de protrombina (TP) de 16,3 segundos (valor de referência 9,4 a 12,5) e tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) de 133 segundos (25,1 a 36,5), fibrinogénio de 4,5g/L, creatinacinase de 91U/L e mioglobina de 298,4ng/ml. Realizou suporte transfusional e suspendeu apixabano, não tendo sido realizada qualquer terapêutica para reversão da hipocoagulação. Complementado estudo com tomografia computorizada (TC) da articulação coxo-femoral, onde se documentou fratura sub-capital do fémur direito, com indicação para tratamento conservador, e sufusão hemática do plano muscular da raiz da coxa direita. Na angio-TC abdomino-pélvica destacava-se presença de líquido hemático na cavidade pélvica e volumosa coleção no músculo glúteo direito, admitindo-se presença de foco hemorrágico no seu seio, com origem em ramo da artéria ilíaca interna homolateral. Durante o internamento assistiu-se a progressão do hematoma da coxa direita e aparecimento de hematomas espontâneos a nível dos membros superiores, com queda progressiva de hemoglobina e necessidade de novo suporte transfusional com concentrado eritrocitário e plasma fresco congelado. Por manter prolongamento persistente do aPTT, apesar da suspensão da hipocoagulação, foi colocada a hipótese de coagulopatia subjacente e pedido o doseamento do fator VIII – inferior a 0,5% (50 a 100) – e dos respetivos inibidores – positivos com 137,65 UBethesda (negativo < 0,5), o que confirmou o diagnóstico de hemofilia adquirida A.

Discussão:

O aumento isolado e persistente do aPTT no caso clínico apresentado, mesmo após suspensão da hipocoagolução oral e sem outra causa atribuível, associado ao quadro de hemorragia aguda ou recente num doente idoso e sem história prévia de hemorragia ou coagulopatia, deve levar em consideração o diagnóstico de HAA. Esta trata-se de uma patologia rara, cujo diagnóstico foi confirmado pelo nível reduzido de fator VIII e pela presença de inibidores, sem alterações do tempo de protrombina ou da contagem plaquetária. O prolongamento isolado do aPTT não atribuível a outras causas pode, não raras vezes, ser a primeira manifestação da doença. No entanto, este traduz apenas o défice de um dos fatores intervenientes na via intrínseca da cascata de coagulação. A presença de um inibidor é detetada através da mistura do plasma do doente com plasma controlo, verificando-se que não há correção do aPTT, ao contrário do que acontece na hemofilia A clássica em que se assiste à normalização deste parâmetro.^7-10

A abordagem terapêutica da HAA foca-se essencialmente em dois objectivos: controlo da hemorragia aguda e erradicação dos inibidores do FVIII. O controlo da hemorragia é feito com os designados agentes bypass, nomeadamente complexo protrombínico – onde se inclui o FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity) – e o fator VIII recombinante. Simultaneamente ao controlo hemorrágico deve ser levada a cabo a erradicação dos inibidores de forma a suprimir a produção de autoanticorpos contra o FVIII. Esta é possível com terapêutica imunossupressora, que deve ser iniciada no momento do diagnóstico, nomeadamente corticoterapia sistémica, Ciclofosfamida ou anticorpos monoclonais.^5,8,9,11 No doente em questão foi iniciada terapêutica com FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity) e corticoterapia sistémica com prednisolona 1mg/kg/dia, com melhoria clínica e analítica. Gradualmente assistiu-se a uma estabilização dos valores de hemoglobina, normalização do aPTT, subida progressiva do título do fator VIII e diminuição dos respectivos inibidores. Neste contexto, tendo em conta os vários fatores de risco protrombótico do doente e associados à terapêutica com FEIBA, avaliando a relação risco-benefício, optou-se por manter apenas corticoterapia.

O agravamento clínico posterior, com documentação em angioTC coxofemoral de volumosa coleção hemática persistente a nível do glúteo direito e com hemorragia ativa, demonstrou que, contrariamente à hemofilia A clássica, o fenótipo clínico da HAA não se correlaciona diretamente com o nível de FVIII ou título do inibidor, existindo risco de hemorragia potencialmente grave até à erradicação total do inibidor.⁹ Perante evidência de coagulopatia, optou-se por protelar eventual abordagem endovascular e o doente foi novamente submetido a suporte transfusional e retomou terapêutica com FEIBA, sem melhoria, pelo que foi associada ciclofosfamida 50mg/dia, com estabilidade do ponto de vista hematológico, subida do fator VIII para 43,9% e inibidores negativos.

Concomitantemente à abordagem terapêutica inicial, é premente a investigação etiológica, nomeadamente a presença de doenças auto-imunes como a artrite reumatoide ou o lúpus eritematoso sistémico, neoplasias subjacentes como as doenças linfoproliferativas, e pesquisa de fármacos potencialmente causadores de hemofilia adquirida.

No caso descrito existe evidência de patologia neoplásica ativa, nomeadamente adenocarcinoma do cólon e carcinoma espinocelular do lábio. Embora haja uma associação mais frequente entre a HAA e as neoplasias hematológicas, no doente idoso são mais frequentes as neoplasias sólidas, designadamente os tumores do pulmão, próstata e cólon.⁴¹² Frequentemente, o tratamento da patologia de base é necessário para a erradicação dos inibidores, desconhecendo-se ainda qual o mecanismo responsável pela associação entre o cancro e a hemofilia adquirida.^4,12 Concomitantemente à patologia neoplásica, o doente apresentava ainda o diagnóstico de psoríase, admitindo-se também o contributo desta doença auto-imune para o desenvolvimento da HAA. Neste contexto, e face às etiologias mais prováveis, optou-se por não prosseguir o restante estudo complementar. Apesar da estabilidade clínica e hematológica, o doente permaneceu internado por motivos de índole social, tendo vindo a falecer após 69 dias de internamento em contexto de intercorrência nosocomial.

O diagnóstico da hemofilia adquirida pode ser complexo e, muitas vezes, tardio. A abordagem da HAA requer a atuação conjunta de uma equipa multidisciplinar, em centros diferenciados, não só reconhecendo e tratando precocemente as complicações da doença, mas privilegiando também o adequado acompanhamento e prevenção de eventos hemorrágicos potencialmente graves.

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