INTRODUÇÃO

A Nefrite Tubulointersticial com Uveíte (TINU) caracteriza-se pela apresentação concomitante de inflamação intersticial aguda e uveíte anterior bilateral.^1-3 Atualmente, já foram descritos mais de 300 casos,¹ estimando-se que cerca de 2% dos doentes que recorrem a um centro especializado em uveítes é diagnosticado com TINU. A incidência é mais elevada no sexo feminino (numa proporção de 3:1), embora as últimas revisões demonstrem um aumento do número de casos em homens.⁴

Os mecanismos fisiopatológicos da TINU não são ainda bem conhecidos, tendo sido proposta uma interação entre uma base genética suscetível e um trigger ambiental, o qual precipita uma cascada autoimune.^1,4 Foram identificados subtipos de antigénio de histocompatibilidade que poderão estar associados à perda da tolerância das células T: HLA-DQA1*01, HLA-DQB1*05 e HLA-DRB1*01.^1,2,4 Os principais triggers para o desenvolvimento da doença incluem fármacos e tóxicos (anti-inflamatórios não esteróides, antibióticos e ervas de infusão chinesas)^1,3-5 e causas infeciosas (vírusEpstein-Barr,Herpes zoster, toxoplasmose, tuberculose eChlamydia trachomatis).^1,3,4

Os achados histopatológicos da biópsia renal incluem edema intersticial com infiltrado inflamatório (predomínio de células T, neutrófilos e plasmócitos) e lesão tubular, com edema, degeneração epitelial e necrose focal.¹ Na maioria dos casos, a uveíte surge cerca de 3 meses após a nefrite intersticial, mas em 20% dos doentes, a clínica ocular precede a doença renal.^5,6

Dada a raridade da doença, não existe ainda uma abordagem terapêutica devidamente validada. Quer a inflamação ocular, quer a renal parecem responder à corticoterapia sistémica, na fase aguda,^1,7,8 embora a uveíte tenha uma taxa de recorrência de cerca de 50%.^1,2Nestes casos, tem sido usada terapêutica imunossupressora, nomeadamente metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetil e ciclofosfamida, embora nenhum dos fármacos tenha demonstrado uma maior eficácia em relação aos demais.^1,2,9-11 É necessário um acompanhamento prolongado do doente em consulta, de forma a prevenir futuras recaídas: a maioria dos casos reportados documentam uma duração média de tratamento entre 14,1 e 29,5 meses.⁷

Este caso ilustra o enorme desafio diagnóstico e terapêutico que a TINU pode representar, implicando uma abordagem multidisciplinar entre várias especialidades médicas como a Medicina Interna, Oftalmologia e Nefrologia.

CASO CLÍNICO

Apresentamos o caso de uma mulher de 51 anos com história pessoal de hipertensão arterial e dislipidémia.

A doente descrevia três episódios de hiperémia conjuntival bilateral nos últimos 5 meses, associados a fotofobia, lacrimejo e diminuição da acuidade visual. Em consulta de Oftalmologia, diagnosticou-se uveíte anterior aguda bilateral, tendo sido iniciada terapêutica tópica com corticoide e cicloplégicos, com significativa melhoria.

Concomitantemente, referia astenia significativa para esforços progressivamente menores, anorexia não seletiva e perda ponderal involuntária de cerca de 10% do seu peso total. Referia ainda náuseas, mialgias e “urina espumosa”(sic).

A doente residia em meio rural, com contacto próximo com cães e aves de capoeira. Consumia regularmente água de captação particular, sem monitorização da sua qualidade.

Tendo em conta o agravamento progressivo da situação clínica, recorreu ao Serviço de Urgência para avaliação.

Ao exame objetivo, encontrava-se normotensa e pesava 86kg (IMC: 32 kg/m²). Apresentava pele e mucosas pálidas e unhas quebradiças, assim como significativo edema simétrico dos membros inferiores (Fig. 1). Objetivava-se ainda hiperémia conjuntival bilateral, associada a dor ocular (Fig. 2).

A avaliação por Oftalmologia demonstrou diminuição da acuidade visual do olho direito (3/10), com hiperemia ciliar moderada bilateral e dusting endotelial. Câmara anterior com tyndall positivo bilateralmente e sinequias posteriores. Objetivava-se edema do disco ótico bilateralmente e lesões esbranquiçadas da retina interna. Assumiu-se o diagnóstico de panuveíte aguda bilateral.

Na avaliação analítica da urgência, destacava-se anemia normocítica normocrómica (Hemoglobina 8,3 g/dL), hipoalbuminémia (2,5 g/dL) e lesão renal aguda (Ureia 65 mg/dL e Creatinina 2,48 mg/dL).

A doente foi posteriormente admitida no Serviço de Medicina Interna para investigação.

O estudo da anemia sugeriu etiologia inflamatória, com níveis elevados de ferritina (429 ng/mL) e sem alterações dos restantes parâmetros de cinética do ferro, folato, vitamina B12 e esfregaço de sangue periférico. Verificou-se elevação dos parâmetros inflamatórios: velocidade de sedimentação >140 mm/1h e proteína C-reativa de 2,2 mg/dL. O exame sumário da urina documentou leucocitúria, glicosúria e discreta proteinúria (razão proteína/creatinina urinárias 1,05 mg/dL), a qual foi confirmada em urina de 24 horas (proteinúria de 420 mg/24h). Verificou-se elevação da β2-microglobulina sérica (10,55 mg/L) e urinária (530 ng/mL). A eletroforese de proteínas mostrou um pico de base alargada na fração gamma, com elevação da Imunoglobulina G total (2360 mg/dL). A imunofixação das proteínas no soro e urina era normal, com proteína de Bence-Jones negativa. O mielograma e biópsia óssea não evidenciaram alterações.

A ecografia renal documentou: “Rins de dimensões normais, contornos regulares e espessura parenquimatosa conservada, com normal diferenciação parênquimo-sinusal. Discreto aumento difuso da ecogenicidade parenquimatosa com ligeira proeminência das pirâmides, traduzindo eventual nefropatia médica incipiente” (Fig. 3).

O estudo da autoimunidade foi negativo (Tabela 1). A enzima conversora da angiotensina (ECA) estava discretamente elevada (77 U/L), mas não se evidenciaram outras manifestações sugestivas de Sarcoidose, nomeadamente hipercalciúria, patologia pulmonar ou adenopatias. Várias causas infeciosas com envolvimento ocular foram descartadas, nomeadamente sífilis, tuberculose VIH, hepatite B e C, toxoplasmose e herpes (Tabela1).

Tendo em conta a história de consumo de água de captação particular, foram realizados testes de qualidade à água que demonstraram que esta era “imprópria para consumo, dado o desenvolvimento de colónias de Citrobacter freundii”.

O caso foi discutido com Nefrologia, tendo-se realizado biópsia renal que evidenciou “difuso infiltrado inflamatório intersticial com predomínio de células mononucleares.” (Fig. 4)

Após exclusão de todas as outras causas, assumiu-se o diagnóstico de TINU e foi iniciada corticoterapia sistémica (prednisolona 1mg/kg/dia). Verificou-se significativa melhoria da inflamação ocular e progressiva normalização da função renal, pelo que a doente iniciou esquema de redução progressiva da dose de corticoide e teve alta hospitalar, mantendo seguimento em consulta.

Dois meses após alta, ocorreu um novo episódio de uveíte, associado a edema bilateral dos membros inferiores. Concomitantemente, verificavam-se efeitos adversos da corticoterapia sistémica, nomeadamente aumento do peso corporal (máximo de 115 kg), elevação da pressão arterial e hiperglicemia. Optou-se por associar terapêutica imunossupressora com metotrexato (15 mg/semanal), o que permitiu a redução progressiva de corticoterapia sistémica até à dose residual de 2,5 mg de prednisolona/dia.

Atualmente, cerca de 18 meses após o quadro inicial, a doente mantém seguimento regular nas consultas de Medicina Interna e Oftalmologia. Não se verificaram novas recidivas da doença e as avaliações oftalmológicas demonstram uma importante redução da inflamação ocular. Em análises clínicas seriadas, verifica-se normalização da função renal e resolução da anemia (Tabela 1).

DISCUSSÃO

Tal como demonstrado neste caso clínico, deve ser realizada uma extensa investigação etiológica antes de se assumir o diagnóstico de TINU, com a exclusão de possíveis causas neoplásicas, autoimunes e infeciosas.^1,12

Neste caso em particular, a doente apresentava uveíte anterior bilateral que evoluiu posteriormente para panuveíte, associada ao desenvolvimento simultâneo de nefrite intersticial. Recentemente, os critérios classificatórios clássicos desta síndrome⁵foram revistos e validados.¹³Estes incluem a presença concomitante de uveíte anterior e evidência de nefrite tubulointersticial, quer pela demonstração de histologia renal positiva, quer pelas alterações laboratoriais típicas: elevação da creatinina sérica e alteração do sedimento urinário, com elevação da β2 microglobulina urinária.¹³Neste caso, os critérios chave estavam presentes e associavam-se a evidência de doença sistémica: astenia, anemia, perda ponderal e elevação dos parâmetros inflamatórios.^2,5,13

Em retrospetiva, os autores colocam a hipótese de que uma infeção gastrointestinal a Citrobacter freundii poderia ter despoletado as manifestações clínicas, tendo em conta o consumo regular de água não vigiada por parte da doente. De facto, vários estudos têm proposto uma causa infeciosa como potencial trigger da doença,^1,3,4 apesar de ser difícil estabelecer uma relação causal.

A TINU continua a ser uma entidade rara entre a população adulta, pelo que não existe ainda uma abordagem terapêutica validada. Neste caso, a estratégia baseou-se na consulta de vários casos clínicos e estudos retrospetivos. Alguns autores defendem a hipótese de uma recuperação espontânea da função renal sem necessidade de qualquer tratamento, apesar de a corticoterapia sistémica ser usada na maioria dos casos.^1,7,14 Um estudo retrospetivo no Japão identificou 102 doentes com TINU, setenta e oito dos quais recebeu terapêutica corticoide. Quarenta e seis doentes tratados recuperaram completamente a função renal, mas em 16 dos 22 doentes que não receberam tratamento também se verificou normalização dos valores de creatinina.¹⁵

Relativamente à uveíte, a terapêutica tópica não é, em muitos casos, suficiente para reduzir a inflamação ocular, devendo ser associada corticoterapia sistémica.^5,14 Tal como noutros casos semelhantes, verificou-se uma recidiva da doença ocular assim que se reduziu a dose de corticoides, pelo que foi iniciada terapêutica imunossupressora adjuvante com metotrexato, com bons resultados: foi possível reduzir progressivamente a dose de corticoide até doses residuais, sem evidência de novas recidivas.

Não existem, de igual forma, normas de orientação sobre o follow-up destes doentes.^14,15 A doente mantém um seguimento regular nas consultas de Medicina Interna e Oftalmologia, com avaliações laboratoriais frequentes. Tal como no caso apresentado, as complicações intraoculares como o desenvolvimento de sinequias posteriores podem persistir em 21% dos doentes,¹⁵ pelo que é necessária uma vigilância oftalmológica regular.

Em conclusão, este caso clínico demonstra a importância de uma abordagem multidisciplinar em entidades provavelmente subdiagnosticadas como a TINU. É sem dúvida necessária mais investigação na área, de forma a validar normas de orientação e tratamento.

Quadro I

Avaliação laboratorial no momento da admissão e 5 meses após tratamento

Figura I

Figura 1: Edema simétrico dos membros inferiores

Figura II

Figura 2: Uveíte anterior (em fase de resolução)

Figura III

Figura 3: Ecografia renal evidenciando aumento difuso da ecogenicidade parenquimatosa com ligeira proeminência das pirâmides

Figura IV

Figura 4: Exame histopatológico renal, evidenciando infiltrado inflamatório intersticial com predomínio de células mononucleares

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