INTRODUÇÃO:

A DAAT é uma doença genética frequente, mas muitas vezes subdiagnosticada, estimando-se uma prevalência na Europa de cerca de 1 em cada 2.000 indivíduos.^5,6 A alfa 1 antitripsina (AAT) é uma proteína da família das serpinas, sintetizada maioritariamente nos hepatócitos.^3,7 A sua principal função é a inibição de proteases, com especial ação na elastase neutrofílica, impedindo assim a degradação enzimática das estruturas alveolares. ^6,8

Existem atualmente mais de 120 alelos identificados que seguem um sistema de codificação específico, no qual as variantes herdadas de DAAT são classificadas de acordo com a sua mobilidade eletroforética.⁵ O alelo normal é denominado por M, sendo que em populações caucasianas as variantes com mutação Z e S são as mais frequentes.² O alelo Z é mais prevalente nos países escandinavos e o alelo S em Espanha e Portugal.¹

As variantes com a mutação Z são as que mais vezes provocam doença, sendo que mais de 90% dos indivíduos com deficiência clínica apresentam o genótipo ZZ.⁹ A mutação causa alterações conformacionais na proteína AAT, promovendo a polimerização e acumulação no interior dos hepatócitos, com consequente redução dos níveis séricos, condicionando respetivamente doença hepática e pulmonar.⁹ O alelo S está associado a alterações pulmonares.⁶ No entanto, outros alelos mais raros estão associados a níveis séricos significativamente reduzidos ou ausentes, sendo o mais comum a variante Mmalton.^2,10

O diagnóstico de DAAT envolve o doseamento das concentrações séricas de AAT (por nefelometria).⁹ É importante ressalvar que os diferentes alelos determinam uma diferença na produção da proteína AAT e por isso existem níveis séricos esperados para cada fenótipo, tal como se pode verificar na Tabela 1. ^5,11 Este resultado deve ser apoiado por testes qualitativos que permitam a identificação das mutações genéticas, como a fenotipagem por focagem isoelétrica e a genotipagem.^2,9

CASO CLÍNICO:

Os autores apresentam o caso de um jovem de 27 anos, do sexo masculino, responsável pelo armazém numa empresa de moldes de plástico. Sem antecedentes pessoais relevantes e negava ingestão habitual de fármacos ou de suplementos naturais. O paciente referia hábitos tabágicos (cerca de 5 unidades maço ano) e consumo regular de cerveja aos fins-de-semana (aproximadamente 75 grs de etanol por dia). Negava consumo de outras drogas. Negava antecedentes familiares de relevo.

Referenciado à consulta de Medicina Interna em 2018, por apresentar dor epigástrica com 1 ano de evolução, sem associação com fatores de alívio ou agravamento. Negava alterações do trânsito intestinal e sintomas constitucionais. Ao exame objetivo não apresentava estigmas de hepatopatia e o abdómen era mole e depressível, sem organomegálias palpáveis. Na Tomografia Computorizada (TC) do abdómen realizada em ambulatório evidenciava-se aumento das dimensões hepáticas com cerca de 18 cm de extensão longitudinal na linha medio-clavicular, de contornos regulares, com aumento discreto do calibre da veia porta (16 mm) e esplenomegália (14,5x13.4x6,2cm).

Do estudo realizado em consulta, destacam-se os seguintes resultados analíticos, descritos mais detalhadamente na Tabela 2: trombocitopenia, transaminases normais, fosfatase alcalina e gama-GT normais, hiperbilirrubinémia indireta.

Dos restantes exames complementares descritos na Tabela 3, destaca-se o estudo do metabolismo do ferro que se revelou normal, o doseamento de ceruloplasmina baixo. Foi realizada a determinação dos anticorpos relacionados com doenças hepáticas auto-imunes cujos resultados foram negativos. A imunoeletroforose de proteínas séricas não apresentava alterações. As serologias para hepatites A e C eram negativas e apresentava imunidade para Hepatite B. O esfregaço de sangue periférico e a imunofenotipagem leucocitária não evidenciaram alterações.

O doseamento sérico AAT, realizado por nefelometria, demonstrou um valor reduzido de 43 mg/dL [normal: 88–174 mg/dL]. Tendo em consideração este resultado, foi pedida a fenotipagem que revelou a presença do alelo S (Pi*MS). Posteriormente, e dada a discordância deste resultado com os achados imagiológicos, optou-se pela realização da genotipagem para excluir a presença de uma variante rara, tendo o resultado revelado a presença do alelo raro Mmalton (Pi*SMmalton).

A radiografia do tórax e a TC do tórax não evidenciaram alterações do parênquima pulmonar. O estudo funcional respiratório não demonstrava alterações. Foi realizada endoscopia digestiva alta com biópsias gástricas, cujo estudo anátomo-patológico demonstrou sinais de gastrite crónica severa não atrófica e presença de formas helicoidais sugestivas de infeção por Helicobacter pylori. A elastografia hepática não revelou sinais de fibrose (F0).

Foi realizado o rastreio familiar, tendo sido verificado o seguinte:

- Pai com 58 anos de idade, assintomático. Seguido em consulta de Gastroenterologia por atrofia gástrica severa e extensa metaplasia intestinal. Doseamento sérico de AAT normal de 93 mg/dL. Realizada genotipagem que revelou presença do alelo MMalton (Pi*M1Mmalton). Radiografia torácica, provas funcionais respiratórias e ecografia abdominal sem alterações.

- Mãe com 58 anos de idade, assintomática. Doseamento sérico de AAT normal de 107 mg/dL. Realizada genotipagem que revelou presença do alelo S (Pi*M1S). Radiografia torácica e provas funcionais respiratórias sem alterações.

- Irmão gémeo monozigótico, assintomático. Doseamento sérico de AAT reduzido de 45 mg/dL (apresentava ainda trombocitopenia e hiperbilirrubinémia indireta). Genotipagem revelou a presença do Pi*SMMalton. Radiografia torácica e provas funcionais respiratórias sem alterações.

- Irmão com 34 anos, assintomático. Doseamento sérico de AAT normal de 109 mg/dL. Genotipagem com identificação do alelo S (Pi*M1S). Radiografia torácica e provas funcionais respiratórias sem alterações.

O doente foi orientado para consulta de Pneumologia e Gastroenterologia onde mantém seguimento e vigilância, não cumprindo critérios para iniciar terapêutica de substituição.

DISCUSSÃO:

A variante Mmalton foi descrita pela primeira vez por Cox em 1976, e está associada a DAAT grave, com presença de inclusões hepáticas semelhante ao que se observa na variante Z.^2,4 Carateriza-se por um padrão eletroforético semelhante à variante M (normal), sendo que uma análise fenotípica isolada pode identificar essas variantes como normais e assim atrasar o diagnóstico definitivo.^2,10 Por esse motivo, é importante que o clínico possa reconhecer estas situações, particularmente aquelas cujos níveis séricos de AAT e o fenótipo identificado são discrepantes.

As manifestações clínicas são muito variáveis entre doentes.¹ Ao contrário da doença pulmonar, que é tipicamente um distúrbio da idade adulta, a doença hepática pode ocorrer ao longo da vida.⁵

Tal como já referido, o diagnóstico de DAAT é frequentemente tardio, protelando desta forma o aconselhamento sobre alterações de estilo de vida e em alguns casos o início da terapêutica de substituição. Por este motivo sugere-se que o rastreio para DAAT deva ser realizado em algumas situações, tais como: enfisema precoce (idade < 45 anos) ou enfisema sem fatores de risco; enfisema panlobular de predomínio basal; Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica; asma sem resposta a terapêutica; adultos com bronquiectasias; adolescentes com testes de função pulmonar mostrando obstrução persistente; história familiar de dispneia e tosse crónica; doença hepática sem causa; e adultos com paniculite necrotizante.^5,9 A European Respiratory Society, recomenda que após a identificação de um caso índice seja realizado o estudo aos familiares em primeiro grau.⁹

Os estudo demonstram que indivíduos com níveis séricos de AAT < 50 mg/dL apresentam maior risco de doença pulmonar.⁵ O enfisema pulmonar é geralmente do tipo panlobular, afetando em cerca de 2/3 dos doentes as regiões basais, contrastando assim com o enfisema associado ao tabagismo.⁵ A exposição ambiental é determinante para a evolução da doença, principalmente para o desenvolvimento de patologia pulmonar, salientando-se o tabagismo, as infeções e a exposição ocupacional e ambiental como os fatores mais preponderantes.^5,9

O caso descrito pretende chamar a atenção para uma doença que atualmente é considerada como subdiagnosticada. Para além disso, é importante ter em consideração a aplicação do algoritmo de diagnóstico para o DAAT. Neste caso em particular, o valor reduzido de AAT encaminhou à identificação através da fenotipagem do Pi*MS, o que tendo em consideração o envolvimento hepático (não compatível com o fenótipo S) e a não concordância entre os níveis de AAT e o resultado da fenotipagem, conduziu à necessidade de excluir a presença de um alelo raro.

A deteção atempada da variante Mmalton é essencial pelo facto que os doentes com genótipos homozigotos Mmalton ou Pi*ZMmalton, com evidência de enfisema pulmonar podem ser candidatos a receber terapia de substituição.² Mesmo alguns doentes com genótipo Pi*SMmalton que apresentem níveis séricos muito reduzidos de AAT, poderão cumprir os critérios para iniciar a terapêutica.²

Quadro I

Fenótipo e concentrações esperadas de AAT [11]

Tabela adaptada [11]. Material e copyright da Sociedad Española de Neumologia y Cirurgía Torácica (SEPAR)

Quadro II

Avaliação laboratorial geral

Quadro III

Estudo etiológico

  BIBLIOGRAFIA  

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